Objectif : Illustrer le rôle de NAD+ dans le corps, est l’utilité de l’usage des précurseurs de NAD+ pour combattre les maladies dégénératives liées au vieillissement.
Sommaire : 

1- C’est quoi la NAD+ :

NAD+ est un cofacteur moléculaire qui joue un rôle important dans plusieurs processus physiologiques dans le corps : le métabolisme énergétique, le remodelage de la chromatine et le fonctionnement du système immunitaire. Il est nécessaire pour l’activation des sirtuines, une classe des enzymes impliquée dans la lutte contre le stress oxydatif et le vieillissement prématuré. La NAD+ est aussi impliqué dans l’activation de PARP  l’enzyme clés de la réparation de l’ADN. Le niveau cellulaire de NAD+ diminue avec l’âge et sa déplétion est corrélée avec le développement de maladies métaboliques, neurodégénératives et le cancer [1].

2- La biosynthèse de NAD+ :

NAD+ est synthétisé dans le corps à partir de plusieurs précurseurs : le tryptophane et les dérivés de vitamine B3 (niacine) : Nicotinamide (NAM), l’acide nicotinique (NA), nicotinamide riboside (NR), nicotinamide mononucléotide (NMN) [2].
La NAD+ peut être synthétisé selon 2 voies :

• La voie de synthèse (preiss handler) de NAD+ qui convertit le nicotinamide en nicotinamide mononucléotide (NMN) puis en NAD+ par l’enzyme nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) selon plusieurs étapes.
• La voie de synthèse (de Novo) : qui convertie le tryptophane alimentaire en acide quinolinique qui sera convertie en acide nicotinique, précurseur de la synthèse de NAD+.

 Il est important de noter que l’enzyme NAMPT est soumise à une rétro-inhibition par les niveaux de NAD+, ce qui signifie qu’après avoir atteint un certain niveau de NAD+, la voie de synthèse de NAD+ sera inhibé [3].

• La niacine se trouve dans plusieurs aliments dont on peut citer : les légumineuses, les œufs, les poissons, la viande, les volailles.
• La NMN (nicotinamide mononucluotide) se trouve essentiellement dans plusieurs aliments : brocoli, avocat et bœuf.

3- Le Rôle de NAD+ dans le métabolisme énergétique :

Le NAD+ joue un rôle crucial dans le métabolisme énergétique cellulaire et dans les mitochondries. Il est nécessaire pour l’activation des enzymes impliqués dans la phosphorylation oxydative mitochondriale qui est une étape indispensable pour le transport des électrons et la production de l’ATP. Aussi, la NAD+  intervient dans la réaction de glycolyse (c’est la production de l’ATP à partir du glucose) [4]. Il a été démontré que le NAD+ est un régulateur de la biogenèse mitochondriale. Pendant le jeune par exemple, l’élévation dans le niveau de NAD+ participe à la biogenèse mitochondriale [5].

4- Le rôle Anti-âge de NAD+ dans l’activation des sirtuines :

Depuis la découverte de séries de 7 gènes de longévité, les sirtuines SRT1 – SRT7. Ils ont attiré l’attention de la communauté scientifique en tant que régulateurs de plusieurs processus dans la biologie anti-âge. 
Les sirtuines (SIRT) de mammifères ont été découverts suite de recherches approfondies sur les gènes régulateurs de la déacetylation des protéines (SIR 1‐4), qui sont impliqués dans le silencing transcriptionnel chez Saccharomyces cerevisiae. En 1999, Kaeberlein et McVey ont montré que la surexpression de SIRT2 prolonge la vie des levures, Cette surexpression a été obtenue en insérant une autre copie du gène SIR2 dans le génome. La souche à double copie du gène SIR2 a montré une durée de vie 30% supérieure à celle du témoin de type sauvage [6].  
Ces 7 gènes possèdent différentes localisations : SRT1- SRT6 dans le nucléus, SRT7, SRT3, SRT4, SRT5 sont localisés dans le Nucléole dans les mitochondries, SRT1, SRT2, SRT5 dans (le cytosol). Des preuves récentes ont montré que SIRT1, SIRT6 et SIRT7 sont des régulateurs critiques de la réparation de l’ADN et la stabilité du génome. De plus, SIRT3, SIRT4 et SIRT5 et SIRT1 nucléaire régulent l’homéostasie mitochondriale et le métabolisme. SIRT1 est également impliqué dans le renouvellement des mitochondries défectueuses par la mitophagie [7].
Les sirtuines catalysent la dé-acétylation des protéines.

Ces réactions se déroulent selon les étapes suivantes :

• Premièrement la NAD+ est clivé en ANM et ADP ribose
• Deuxièmement, le groupement acyle est transféré vers l’ADP ribose pour former l’O-acétyle-ADP-ribose
• Finalement du nicotinamide est libéré

 Schéma expliquant le rôle de NAD+ dans la déacétylation des protéines 

La dé-acétylation des protéines est un processus clé dans la régulation de la stabilité du génome (chromatine et télomères), la réparation de l’ADN et la lutte contre les espèces réactives d’oxygène. Par exemple, SIRT6 se lie spécifiquement à la région des télomères de la chromatine et il est capable de dé-acétyler H3K9 et H3K56. Le blocage de SIRT6 peut entraîner un dysfonctionnement des télomères et une fusion terminale de la chromatine. Ce phénomène contribue à la sénescence cellulaire, un processus impliqué dans le vieillissement [8].

Selon une Revue publiée dans le journal de cell molécular life science, les sirtuines jouent aussi un rôle dans plusieurs autres processus [9] :

• Dans l’activation de la biogenèse mitochondriale en activant la PGC1 alpha.
• Dans l’activation de la détoxification cellulaire en activant le FoxO3.
• En assurant la bêta oxydation des lipides (PPAR alpha).
• Ils activent la vasodilatation des artères en agissant sur les protéines INOS impliqué dans la synthèse de l’oxyde nitrique
• Ils régulent l’angiogenèse en agissant sur Fox1.
• Ils permettent la régulation du rythme circadien.
• Ils protègent contre la neurodégénération des neurones.

Schéma expliquant le rôle bénéfique de sirtuines 1 sur l’inflammation, le stress oxydatif et la biogenèse mitochondriale (autres sources 1)

5- L’interaction entre la NAD+ le système immunitaire inné :

L’altération de fonctionnement du système immunitaire est prévalente dans plusieurs maladies cardiovasculaires, neurodégénératives et métaboliques.  Il a été démontré que l’inflammation de bas grade qui se caractérise par une production de cytokines pro inflammatoires TNF, IL6 et IL1 bêta. Cela entraine l’activation du complexe d’inflammosome NLRP3, qui joue un rôle majeur dans la physiopathologie des maladies dégénératives associées au vieillissement. L’infiltration de macrophages altérés de type inflammatoires M2 dans le tissu adipeux est l’un des processus observé dans le syndrome métabolique, conduisant à l’insuline résistance et l’inflammation liée à l’âge ou appelé récemment (inflammaging) [10]. 
Une étude récente a montré que NAD + affecte la fonction des macrophages, l’inhibition de NAMPT et la déplétion de niveau de  NAD + dans les macrophages a entrainé une augmentation dans la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF [11]. 
Le fonctionnement des macrophages anti-inflammatoires (M2), en particulier, dépend de l’augmentation des niveaux de NAD + au niveau cellulaire. Les essais in vitro montrent que le blocage de la synthèse de nicotinamide dans les macrophages M1 et les macrophages M2 a considérablement réduit l’expression de certains gènes associés aux phénotypes M1 et M2.
Les macrophages M2 requièrent les précurseurs de NAD+ tels que NMN et NR pour balancer l’activité inflammatoire des macrophages M1 et combattre l’inflammation de bas grade associé au vieillissement [12].  

6- L’interaction entre la NAD+ le système immunitaire adaptatif :

Le vieillissement se caractérise généralement par une altération du fonctionnement du système immunitaire adaptatif. Ce phénomène est appelé immuno- sénescence qui se caractérise par une baisse dans les niveaux des cellules immunitaires lymphocytaires B et T CD4.  En même temps, le vieillissement se caractérise par une production massive de lymphocytes T CD8 cytotoxique qui se caractérisent par une sécrétion importante de granzyme B.
Une étude in vitro a montré que l’augmentation du niveau de NAD+ et de l’expression de Sirtuines 1 et foxo3 par modification épigénétique entraîne une augmentation dans le taux de lymphocytes CD4 helper [13].
L’utilisation des précurseurs de NAD+ peut constituer une approche efficace pour traiter les troubles du système immunitaire adaptatif dans le futur.

7- La NAD+ et les maladies neuro dégénératives :

La dégénérescence des neurones est un phénomène lié au vieillissement et il est impliqué dans le développement de l’Alzheimer, la sclérose en plaque, la maladie de Parkinson. Le phénomène de dégénérescence est caractérisé par une déplétion des niveaux de NAD+ dans les neurones. Une étude publiée dans le journal de Plos Biology montre que le maintien de la structure et de la santé des neurones dépend de la biodisponibilité des précurseurs de NAD+ (NMN) [14].  Aussi. Il a été démontré que l’augmentation de l’expression d’enzyme SARM1 qui utilise le NAD+ est associé avec des dommages au niveau des neurones [15]. 
Des études in vivo sur des souris montrent que NAD + joue un rôle neuroprotecteur. Ces études utilisant P7C3, un aminopropyl carbazole comme étant un activateur de NAMPT (précurseur de la voie de biosynthèse de NAD+). Les résultats ont montré que l’élévation dans le taux de NAD+ protège contre la dégénérescence des neurones chez les modèles de souris atteints de la maladie de Parkinson [16] et la maladie d’Alzheimer [17]. 

8- La NAD+ et le rythme chrono biologique :

Notre rythme chrono biologique est régulé par plusieurs gènes qui contrôlent notre métabolisme et notre système endocrinien et immunitaire en fonction du temps du jour. Ces gènes sonppeléx BLM1 sont localisés dans toutes nos cellules et ils sont contrôlés par le niveau de NAD+ dans la cellule [18], en plus on peut contrôler indirectement notre horloge biologique en activant les sirtuines. 
Le fonctionnement de l’horloge biologique de notre corps est indispensable pour le maintien de l’homéostasie et la santé en général.

9-La NAD+ et le NADH :

La forme réduite de NAD+ est la NADH, joue un rôle important dans les différentes réactions d’oxydoréduction impliquée dans la glycolyse, la voie des pentoses phosphate, le cycle de l’acide tricarboxylique, le métabolisme des lipides et la synthèse de l’ATP. Ainsi que la phosphorylation oxydative mitochondriale.

• Au niveau de la 6^ème réaction de la glycolyse par exemple, la NADH peut être générée à partir de G3P .
• Au niveau du cycle de TCA (acide tricarboxylique) dans la mitochondrie, la NAD+ peut être produite à partir de glucose dans des conditions d’aérobiose [19].

Une étude clinique a exploré le potentiel thérapeutique de NADH dans la maladie d’Alzheimer. L’étude a inclus 25 patients atteints de démence. Ils ont reçu un traitement à base de 10 mg de NADH par voie orale. Les résultats ont montré que le traitement de 3 mois n’a pas provoqué une amélioration significative dans les performances cognitives [20]. Par contre, une autre étude clinique porte sur 12 patients diagnostiqués par la maladie d’Alzheimer. Les participants ont reçu 10 mg de NADH pendant 3 mois. Après l’intervention les résultats ont montré une amélioration notable dans les scores de (Mattis dementia scale) (amélioration dans la constitution des phrases verbales, dans le raisonnement, etc.) [21]. Ces résultats contradictoires mettent l’accent sur la nécessité de plus de preuves cliniques pour justifier son utilisation en tant que traitement pour l’Alzheimer.

10- Boosters naturels de NAD + : Exercice physique et le jeune :

Il est connu que plusieurs mesures hygiéniques permettent de Booster le niveau de NAD+ à l’intérieur de nos cellules comme le jeune, la restriction calorique et l’exercice physique modéré ce qui nous protège contre les maladies de vieillissement en activant les sirtuines 1 et 3 [22].

Schéma montrant comment l’exercice physique et le jeune permettent d’augmenter la production de NAD+

11-Les compléments alimentaires Boosteurs de NAD+ : NMN, NR :

Le niveau de NAD+ subi plusieurs fluctuations selon l’organe, le degré de l’activité physique ainsi que l’âge, il est connu que la concentration de NAD+ dans plusieurs tissus (cœur, cerveau, système nerveux, pancréas, liquide extracellulaire) diminue avec l’âge [23]. 
Il a été démontré que certaines molécules telles que : nicotinamide mononucléotide (NMN) et NR (nicotinamide riboside ou vitamine B3) augmentent la production de NAD+ naturellement à l’intérieur de la cellule.
Une étude in vivo sur des souris a montré que l’administration de 50 mg /Kg de NMN et NR induit une augmentation dans la production de NAD+ dans le foie, mais pas dans les autres tissus. Une dose plus élevée de 200 mg/kg n’a pas montré un avantage dans la quantité de NAD+ produite dans le foie. L’injection par voie intraveineuse de 2 doses différentes de NMN et NR (50 mg/kg et 500 mg/kg) induit une production de NAD+ dans le foie, les reins et les muscles. Par contre, les auteurs ont constaté que les précurseurs NMN et NR ne passent pas la barrière hémato encéphalique et la NAD+ dans le cerveau est produite directement à partir de nicotinamide.
Une étude sur un modèle de vers de laboratoire (C elegans) a montré que l’administration de NR induit une prolongation de l’âge biologique en activant les sirtuines [24]. 

Études cliniques de la prise de NMN sur l’homme :

Études cliniques sur l’effet de la prise de NMN sur l’homme :

Références :

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Autres sources :
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(2) Yahyah Aman, Yumin Qiu, Jun Tao, Evandro F. Fang,Therapeutic potential of boosting NAD+ in aging and age-related diseases,
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Auteurs :

• DR. Ben Rejeb Charfeddine

         MD , Nutritionist, Naturopathe, Fondateur Ecole Panafricaine de Naturopathie Holistique Integrative (EPN)